文献解读|循环肿瘤细胞上的PD-L1及Ki67表达可为接受帕博利珠单抗治疗的晚期 NSCLC 患者提供更多预测信息

循环肿瘤细胞上的PD-L1及Ki67表达可为接受帕博利珠单抗治疗的晚期 NSCLC 患者提供更多预测信息

于2023年8月发表在《Molecular Oncology》上题为“Dynamic monitoring of PD-L1 and Ki67 in circulating tumor cells of metastatic non-small cell lung cancer patients treated with pembrolizumab”（动态监测帕博利珠单抗治疗转移性非小细胞肺癌患者的循环肿瘤细胞PD-L1和Ki67）的文章，对47例接受帕博利珠单抗治疗的晚期 NSCLC 患者的样本中 CTCs 的 PD-L1 和增殖标志物 Ki-67（Ki67，又称 MKI67）以及预后状况进行了研究。提示循环肿瘤细胞上的PD-L1及Ki67表达水平或可为接受帕博利珠单抗治疗的晚期 NSCLC 患者提供进一步预测信息。

肺癌是导致癌症相关死亡的主要原因，全世界每年有超过 180 万人死于肺癌。据估计，肺癌患者 5 年后的存活率仅为 18%，预后不良很大程度上与诊断较晚有关。近来，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为主的免疫疗法越来越多地应用于肺癌的治疗。帕博利珠 (pembrolizumab)是获得FDA批准的免疫检查点抑制剂（ICIs）之一，然而广泛存在的 对ICI 治疗抗药性使得只有一小部分患者能表现出持久的应答并临床获益，这使得寻找更多可靠而灵敏的生物标志物预测ICIs耐药发生是摆在研究者面前的难题和挑战。

液体活检可以快速准确地识别新发和耐药性基因改变，并实时监测治疗反应。其中，采用不同技术对晚期非小细胞肺癌患者 PD-L1 表达进行无创分析已有报道。本实验通过比较基线和每个时间点之间的总 CTC 计数、PD-L1 和 Ki67 亚群的数量和百分比以及出现原发耐药和疾病控制的患者之间的 CTC 变化，从而探讨循环肿瘤细胞上的PD-L1及Ki67表达对博利珠单抗的治疗效果监测意义。

入组正在使用帕博利珠治疗的非小细胞肺癌患者在基线，第一个周期后（基线后1周），第3个周期后（基线后3周）和原发性耐药时进行CTC评估和表型分析。原发性耐药定义为首次计算机断层扫描（CT）评估时根据RECIST标准的进展。在第7个周期后（基线后21周）、第10个周期后（基线后30周）、第15个周期后（基线后45周）、第18个周期后（基线后54周）以及继发性耐药时，也会为初始临床获益后出现进展的患者采集液体活检样本。

使用表达 PD-L1 的三种 NSCLC 细胞系（H1975、H460 和 A549）进行了 PD-L1 表达的半定量分析。使用 LASX 软件对细胞系上的 PD-L1 进行定量并设置 NSCLC 患者 CTC 的阈值。

与基线相比，第 1 个周期后 PD 患者的 (D) 总 CTC 计数、(E) PD-L1 阳性和 (F) PD-L1 低 CTC 数量显着增加，而 (G) 总 CTC 数量与基线相比，DC 患者中的 (H) PD-L1低表达的CTC 和 (I) PD-L1低表达的 CTC 百分比下降。携带 Ki67+ CTC 的 PD-L1+ 患者有 PFS 较短的趋势 (P = 0.083)。治疗前表现出高 Ki67 指数（Ki67+ CTC > 30%）的 PD-L1+ 患者与低指数患者（Ki67+ CTC ≤ 30%）相比，PFS 显着缩短；Ki67 指数高的患者复发风险增加，而携带 Ki67+ CTC 的 PD-L1+ 患者的 OS 较短。

研究结论显示，在帕博利珠单抗的早期评估时间点（例如免疫治疗开始后3周）PD-L1低表达 CTC数量的变化可能对治疗效果具有预测价值。而CTC计数的早期增加可能预示ICI治疗的反应和长期获益。

本研究表明监测接受派姆单抗治疗的 NSCLC 患者 CTC 中 PD-L1 和 Ki67 的表达，可能会改善对可能从该治疗中受益的患者的选择，降低医疗成本，调整患者的治疗方案，并改善患者的治疗效果。患者的生活质量。