肝内胆管癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）：起源于肝内二级以上分支胆管的胆道系统肿瘤，恶性程度非常高，从诊断到死亡的时间非常短。肝内胆管细胞癌（ICC）和肝细胞癌(HCC)同属原发性肝癌。
原发性肝癌包括主要包括三个类型：第一是肝细胞癌，大约占85-90%。第二是肝内胆管细胞癌，只占10%左右。第三种类型就是肝细胞癌和肝内胆管细胞癌相混合，这种称之为混合型。事实上ICC无论在病因、发病机制、病理学和生物学行为、临床表现和治疗上均与原发性肝细胞肝癌不同，而与肝外胆管癌相近。
Nakeeb按病变部位将胆管细胞癌分为周围型肝内胆管细胞癌和中枢型肝外胆管细胞癌。中枢型肝外胆管细胞癌又可分为肝门部胆管癌和远端胆管癌。周围型肝内胆管细胞癌就是俗称的肝内胆管癌，约占胆管细胞癌的10%。
肝内胆管癌多发生于60～70岁，小于40岁发病者罕见，男性稍多于女性，但差别不显著。早期无明显症状，也可表现为腹部不适、疲劳、消化不良等非特异性症状，晚期可出现腹痛、体重下降、腹部包块，黄疸少见。大多数患者被发现时已属于中晚期。ICC有淋巴结转移提示病变属于晚期，淋巴结阳性和阴性病人的3年生存率分别为9.0％和60.6％，淋巴结阳性的肿块型ICC，l、2、3年生存率分别为25.4％、16.9%和0%。可见晚期ICC患者的三年生存率极低，虽然ICC属于少见癌种，但一旦被检查出，患者3年存活率几乎为0。所以临床上急需某些辅助手段，能尽可能的分辨良恶性疾病患者，预测患者预后，提前做好应对疾病的准备。目前的影像学检查仍不能够应对这一难题。
循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）检测是近几年兴起的新型检测手段，不仅可以辅助影像学对患者病情进行辅助诊断，还能监测患者的治疗疗效，区分良恶性疾病患者，对患者进行预后评估，提供患者个体化靶向治疗等等，越来越受到临床上的重视。
下面让我们来了解一下CTC检测在肝内胆管癌上的临床应用。
CTC检测辅助肝内胆管癌良恶性鉴别、肿瘤分期、辅助诊断
为探讨术前CTC计数水平及CTM阳性率，结合各肿瘤术后临床病理分期情况，评估其作为诊断指标的诊断效能，并探索其与传统肿瘤标志物在疾病诊断评估方面的优势。伍睿等人入组了胆道肿瘤患者76例，包括胆囊癌和胆管癌。其中胆管癌中的肝内胆管癌入组人群有17例，其中男10例，女7例，平均年龄61.24岁。
结果发现17例肝内胆管癌患者中15例(88％)发现了CTCs。在对消化道肿瘤常用标志物CEA、CA19-9以及CTC做各分期诊断效能分析后发现，CTC在肝内胆管癌各分期中诊断价值较高，但CEA和CA19-9在各分期中的诊断价值并不高(P>0.05)。CA19-9在区分肝内胆管癌和良性病时具有一定的诊断效能（如下表）。
在肝内胆管癌组，选取术前CTCs计数>2个／5ml为截断值时，其对区分肝内胆管癌和良性病的诊断敏感性为76.47％，特异性为100％，ROC曲线下面积为0.916(P=0.001)。当截断值>3个／5ml时，CTCs计数区分肿瘤T分期T1和T2+3+4期的诊断敏感性为78.57％，特异性为100％，ROC曲线下面积为0.905(P=0.0001)。当截断值>5个／5ml时，CTCs计数显示区分肿瘤M0和M1期的诊断敏感性为100％，特异性为71.43％，ROC曲线下面积为0.893(P=0.0024)；当截断值>5个／5ml时，CTCs计数区分肿瘤TNM分期I+II期和III+IV期的诊断敏感性为58.33％，特异性为100％，ROC曲线下面积为0.808(P=0.0045)（图1）。
术前CTCs计数作为诊断指标在区分胆道肿瘤良恶性疾病时，普遍具有较好的诊断价值，可作为传统肿瘤标志物的辅助参考依据。
为探讨胆道肿瘤患者外周血中CTC与临床分期、预后的相关等相关性，黄文涛等人将40例恶性胆道肿瘤患者纳入研究，其中胆囊癌 22 例，肝内胆管癌 13 例，肝门部胆管癌 4 例，远端胆管癌 1 例。结果发现，相比于良性疾病患者，胆道恶性肿瘤患者外周血CTC检测的阳性率明显升高，计数结果也较多，两组病人之间上述两个指标均有统计学差异（图2、图3），胆道恶性肿瘤分期与外周血CTC计数呈现正相关性（图4）。
图2
图3
图4
此外，3例行根治性切除手术的胆囊癌患者，通过进行术前、术后1周和化疗后3个月外周血CTC计数的动态监测，同时密切临床随诊复查。根据 RECIST标准，这3例胆囊癌患者术后并未发现肿瘤复发、转移，与此同时，CTC的计数结果呈现出与这一临床过程相一致的趋势。研究表明，CTC检测在对病程动态监测中可以发挥重要作用（图5）。
图5
相比于良性疾病患者，胆道恶性肿瘤患者外周血CTC检测的阳性率明显升高，计数结果也较多，两组病人之间上述两个指标均有统计学差异。胆道恶性肿瘤分期与外周血CTC计数呈现正相关性，同时CTC检测在对病程动态检测中可以发挥重要作用。
为评估CTC是否与胆管癌晚期患者预后相关，Yang J D等人入组了88个晚期胆管癌患者，其中男性54名，女性35名。其中肝内胆管癌41名，肝门部胆管癌42名，远端胆管癌5名。并分别以CTC≥2和CTC≥5为阈值来判断CTC计数与患者临床特征之间的相关性。结果发现，以CTC≥2为阈值，CTC数量与胆管癌种类、中位生存期和死亡率相关；以CTC≥5为阈值，CTC数量与胆红素、中位生存期相关（如下表）。
中位随访时间18个月，其中88例患者中有41例(46.6%)死亡。CTC≥2和CTC<2的患者中位生存期分别为5个月和27个月(P<0.01），CTC≥5和CTC<5的患者中位生存期分别为5个月和20个月(P<0.01)，差异均显著（图6）。
图6
在有无肝外转移的患者亚组中检测CTC和OS之间的相关性。有转移的胆管癌患者中，CTC≥2或CTC≥5为阈值，患者的生存率之间均差异显著；在无转移的患者中，CTC≥2为阈值时生存期差异不显著，CTC≥5为阈值时生存期差异显著。CTC≥5与较短的OS相关（图7）。
图7
对早期(AJCC/UICC TNM期1~2期)或晚期(AJCC/UICC TNM期3~4期)CCA亚组进行分析，也得到了类似的结果。CTC≥5与较短的OS相关（图8）。
图8
在肝内胆管癌患者亚组(N=41)和肝门部胆管癌/远端胆管癌患者亚组(N=47)中检测CTC和OS之间的相关性。肝内胆管癌患者中，以CTC≥5为阈值，CTC≥5与较短的OS相关，肝门部胆管癌/远端胆管癌患者中，CTC≥2和CTC≥5的患者均与较短的OS相关（图9）。
图9
CTCs与胆管癌更具侵袭性的肿瘤特征有关，并与患者的生存期独立相关。评估CTC可能有助于识别有早期死亡风险的胆管癌患者。
CTC在肝内胆管癌甚至在胆管癌上的临床应用虽然目前研究的较少，但根据已有的研究，我们依旧能看出，CTC能够在胆道肿瘤的肿瘤分期、鉴别良恶性疾病、复发转移监测还有预后评估上有不可忽视的价值，能够为胆道肿瘤临床带来福音！
[1] 伍睿. 循环肿瘤细胞在胆囊癌和胆管癌诊断中的应用研究[D].2018.
[2] 黄文涛. 胆道肿瘤循环肿瘤细胞的检测及基因组扩增[D]. 福建医科大学, 2015.
[3]Yang J D , Campion M B , Chaiteerakij R , et al. Circulating tumor cells are associated with poor overall survival in patients with cholangiocarcinoma[J]. Hepatology, 2015, 148(4):S-986-S-986.
